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科学网—mRNA不仅能做疫苗,可能具有拯救人类的潜力?


速读:我们已经看到了疫苗的成功。 既然mRNA疗法的价值已经被展示出来,实验室和制药公司正将触角伸向数十个其他治疗领域。 这种mRNA编码的是在导致Covid-19的SARS-CoV-2冠状病毒表面发现的病毒刺突蛋白的突变版本。 花在开发这种小分子RNA药物上的数年时间启动了mRNA疫苗的工作。 第一批mRNA疫苗针对的是其他病毒。
mRNA不仅能做疫苗,可能具有拯救人类的潜力?

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2022-11-15 11:25

| 系统分类: 海外观察

How mRNA technology came to the rescue (nature.com)

图是新冠mRNA疫苗,该疫苗由 mRNA( 信使核糖核酸 ) 链组成,包裹在脂质纳米颗粒球 ( 红色 ) 中,周围有 聚乙二醇 外膜 ( 紫色 ) 。这种 mRNA 编码的是在导致 Covid-19 的 SARS-CoV-2 冠状病毒表面发现的病毒刺突蛋白的突变版本。当被注射入体内后, mRNA 就会被人体细胞所吸收,细胞会复制这种蛋白质。这些蛋白质会刺激免疫反应,导致身体产生针对刺突蛋白的抗体。这意味着,接种疫苗后,如果遇到病毒,人体已经做好了攻击病毒的准备,从而预防疾病。 2020 年 12 月 2 日,英国批准了首个用于人类的针对 SARS-CoV-2 冠状病毒的 RNA 疫苗。

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帮助控制 COVID-19 大流行的 mRNA (mRNA) 疫苗并不是凭空出现的。在 20 世纪 60 年代首次分离出 mRNA 后的几十年里,科学家们一直在研究 mRNA 如何帮助对抗疾病 ,其基本逻辑是 利用人体的指导手册替换有缺陷的蛋白质或产生新的、有益的蛋白质。 细胞几乎所有功能都需要蛋白质来完成。那么 mRNA 技术意味着可以给细胞提供修改和补充细胞任何功能的潜力。

温哥华英属哥伦比亚大学的生物化学家彼得 · 卡利斯说 :“ 我们意识到,我们可以使用与人体治疗几乎任何疾病相同的机制。这是一个非常强大的方法。 ”

许多领域的研究同时推动了信使核糖核酸的发展。生命科学工具和服务供应商 Cytiva 核酸疗法战略客户负责人 Linda Mathiasson 说 :“ 科学家们一直在基于它的承诺研究 mRNA 。 ”“ 新冠病毒引起的创新加速,以及 CRISPR 等其他进展,使 mRNA 比其他传统分子更快地被采用。 ”

这些进步,以及它们所解决的挑战,构成了 mRNA 疫苗的历史,以及它们如何成为主流医学的一部分。 现在,科学家和医生正在把目光从 COVID-19 转移到几乎无限潜力的核酸类药物上。 Maithiasson 说 :“mRNA 是治疗多种疾病的一种非常有前途的工具。我们已经看到了疫苗的成功。要释放其全部潜力,交付和目标定位将是至关重要的。还有很多工作要做。 ”

使用 mRNA 或任何核酸作为药物都需要克服几个障碍。

首先,它很容易在体内降解。如果简单地将 RNA 注射到人体内,它会在进入细胞制造蛋白质之前被迅速分解。它需要 借助 某种输送系统。

卡利斯帮助设计了这些系统。在 20 世纪 80 年代,他正在研究作为癌症药物递送系统的脂质纳米颗粒 (LNPs) ,但随着对基因治疗的兴趣在 90 年代开始起飞,他转向了这个方向。他认为这种微型胶囊是保护核酸不被降解的理想方法。但他们也带来了自己的困难。为了让带负电荷的核酸与 LNPs 结合,脂质本身需要带正电荷 —— 这使它们具有毒性。卡利斯的解决方案是开发一种可电离的阳离子脂质,它在低 pH 值环境中带正电荷,但在生理 pH 值下是中性的。这使得研究人员可以在低 pH 值下装载 DNA 或 RNA ,而核苷酸在中性 pH 值下仍然与纳米颗粒相关。卡利斯说 :“ 我们摆脱了毒性问题,结果证明它真的很有用。 ”

第二个障碍 , 是 mRNA 本身 具有很强的免疫原性。宾夕法尼亚大学的 Drew Weissman 和 Katalin Karikó 在 2005 年提出了一个解决方案。他们对 RNA 进行了化学修饰,将尿苷核苷换成了合成的伪尿苷。这不仅降低了免疫原性,还导致目标细胞中蛋白质的产量增加。 Maithiasson 说 :“ 这是一个重大的转折点,它真正开始释放 mRNA 的潜力,是未来进展的关键推动因素之一。 ”

LNPs 和 RNA 药物的第一个试验不是疫苗,而是一种基于短干扰 RNA (siRNA) 的治疗方法。 siRNA 是非编码的双链 RNA 片段,可以使特定基因沉默。 2012 年,生物技术公司阿尼兰姆制药公司 (Alnylam Pharmaceuticals) 开始对 patisiran 进行临床试验,这是一种 siRNA 药物,用于治疗遗传性甲状腺转腺苷介导的淀粉样变,这是一种由缺陷基因引起的神经退行性疾病。 Patisiran 被包裹在 LNP 中以保护它直到它到达肝脏,然后阻止缺陷基因的表达。 Patisiran 于 2018 年在美国和欧洲获得批准。

花在开发这种小分子 RNA 药物上的数年时间启动了 mRNA 疫苗的工作。 Daniel Anderson 说, “ 你可以在今天使用的疫苗中看到它的 贡献 , ” 他是剑桥麻省理工学院的生物医学工程师,从事核酸药物的研究。

第一批 mRNA 疫苗针对的是其他病毒。 2014 年,韦斯曼成功地将 Cullis 共同创立的 Acuitas Therapeutics 公司生产的纳米颗粒用于动物模型中的 寨卡病毒和流感疫苗 。 2020 年 2019 冠状病毒病大流行时,这项工作正在进行。

所有的努力都被重新引导去面对这种新的巨大威胁 —— mRNA 疫苗的优势也开始显现出来。在 2020 年初新冠病毒基因序列公布后的几周内,辉瑞 - 生物科技和 Moderna 都在开发针对其刺突蛋白的疫苗。在经过临床试验和 FDA 紧急使用授权后,第一批 COVID-19 疫苗在今年年底前就已进入患者的怀里,这与通常长达数年的疫苗研发计划形成了鲜明对比。

既然 mRNA 疗法的价值已经被展示出来,实验室和制药公司正将触角伸向数十个其他治疗领域。“ RNA 可以为任何蛋白质编码,所以它可以适用于如此广泛的应用和疾病,” Maithiasson 说。“这是一个没有细胞的过程,而且剂量很低,这使得制造速度更快,规模更小。”

安德森预计,在近期内, COVID-19 疫苗将针对其他 SARS-CoV-2 变体进行优化。他说 : “这些疫苗的美妙之处在于它们可以快速调整以应对新形式的病毒。”还有许多其他的 mRNA 疫苗正在研制中,用于从流感到艾滋病到癌症等各种疾病。

但 mRNA 不一定只用于疫苗。研究人员正在研究用mRNA治疗囊性纤维化、肝脏和肌肉疾病等遗传疾病的治疗方法。 mRNA 可能在基因组编辑中也有作用。 Anderson 使用编码 CRISPR-Cas9 系统的 mRNA 永久性地灭活了小鼠肝脏中的一个基因 。 生物技术公司 Intellia Therapeutics 最近表明,这种技术将对人类也有效。安德森说 : “这是一个非常令人兴奋的演示,展示了 mRNA 纳米颗粒如何导致对疾病的基因组校正。”

Cullis 预测了 mRNA 作为治疗剂的多种用途。它可以作为一种针对特定个体突变蛋白的个性化癌症疫苗。或者,它可能导致体内 CAR-T 细胞癌症的治疗。他预测,直接注射到大脑可以治疗阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症和帕金森氏症等疾病。

Cullis 说 : “所有这些潜在的新药现在都成为人们关注的焦点。”“这是一个非常激动人心的时刻。”

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