科学网—衰老的正面价值：干细胞老化降低其形成肿瘤的能力
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2024-12-6 06:17
| 系统分类: 海外观察
干细胞老化降低其形成肿瘤的能力
研究发现，肺部干细胞的老化会引发铁缺乏，并降低这些细胞形成肿瘤的能力，这对癌症治疗和再生医学具有潜在的影响。
老化对癌症有什么影响？庄等人在《自然》杂志上发表的文章中报告了一个令人惊讶的发现，这改变了我们对老化如何影响癌症风险的理解。
癌症是人类主要的死亡原因之一，被认为是一种与年龄相关的疾病，因为随着个体年龄的增长，其发病率通常会稳步上升。然而，一些长寿哺乳动物物种比人类更不容易发展成癌症。在人类中，癌症和老化共享一些标志，包括 DNA损伤（基因组不稳定性）和慢性炎症。随着人体的老化，正常细胞积累促进癌症的“驱动”突变。这些遗传变化促进了肿瘤的形成和癌细胞向远处器官的迁移，通常导致死亡。然而，或许与预期相反，当一个人达到80-85岁时，观察到了相反的趋势，即老化与癌症发展的倾向性降低有关。
研究老化对癌症的影响是一项挑战性的任务，因为科学家必须实验证明他们使用的动物模型紧密复制了人类疾病的特征。在这里，庄及其同事使用基因工程小鼠来研究老化对肺部干细胞启动肿瘤和促进癌症发展能力的影响。这与使用细胞移植到近交系小鼠中的替代实验策略不同，后者不适合研究肿瘤发生的早期阶段。这是因为这样的移植细胞是肿瘤生长后期阶段的模型。
庄及其同事将驱动突变引入称为 AT2细胞的肺泡结构的干细胞中。这些细胞还可以帮助组织在受伤后再生，并且是负责人类腺癌这种肺癌发展的细胞类型。为了诱导肿瘤，作者基因改造了促进癌症的酶Kras，并删除了编码肿瘤抑制蛋白p53的基因。令人惊讶的是，携带这些突变的老年小鼠的生存率更高，而且与年轻小鼠相比，肺肿瘤的发生率降低了，这表明AT2细胞的肿瘤促进潜力随年龄增长而下降。进一步分析分离出的AT2细胞显示，干细胞在老化过程中发生变化，这导致干细胞特性（“干细胞性”）的丧失——换句话说，就是这些细胞启动肿瘤的能力丧失。
作者调查了老化 AT2细胞失去干细胞性和肿瘤形成潜能的分子基础（图1）。使用尖端技术评估基因表达水平，作者发现老年和年轻AT2细胞之间存在显著差异。例如，Nupr1基因在老年AT2细胞中高度表达，该基因编码蛋白质Nupr1。Nupr1激活特定基因的表达，其中一些涉及铁水平的调节。这包括Lcn2，它编码蛋白质Lcn2。因此，与年轻AT2细胞相比，老年细胞中可用的细胞铁减少。
图 1 | 干细胞老化如何影响它们形成肿瘤的可能性。庄等人检查了一种肺癌形成的小鼠模型，其中名为AT2细胞的肺干细胞经过改变以驱动癌症形成：提高致癌基因Kras的活动并耗尽肿瘤抑制基因p53。a，在年轻动物中，工程化的干细胞形成了肿瘤。这些动物抑制了基因Nupr1的表达，这是通过DNA上的甲基基团（Me）在控制Nupr1表达的基因组区域（启动子）介导的效应。当Nupr1蛋白未表达时，可用铁的水平很高。铁的存在以及被称为自由基的分子可以导致肿瘤细胞经历一种称为铁死亡的细胞死亡类型，该过程由细胞膜中的脂质片段化介导。人们有兴趣触发这种类型的细胞死亡作为杀死癌细胞的一种方式。b，相比之下，老年动物中的工程化干细胞失去了一些它们的干细胞特性（“干细胞性”），包括增殖和形成不同类型的细胞的能力。这些干细胞没有形成肿瘤。这些动物缺乏高水平的DNA甲基化修饰，这意味着Nupr1存在。它的存在驱动了一种蛋白质Lcn2的表达，该蛋白结合并隔离铁，使这些细胞较不易经历铁死亡。
庄等人进一步展示了在老年小鼠中基因抑制 Nupr1恢复了肿瘤进展，从而证明了Nupr1的表达在老化过程中抑制了AT2细胞形成肿瘤。与铁不足是由于老年小鼠中Nupr1上调的结果这一模型一致，庄及其同事发现，尽管在体外能够自我更新并形成球形癌组织的AT2细胞中的Nupr1被基因抑制，但当使用一种隔离铁的分子，即铁螯合剂去铁胺时，这一特性被阻断了。癌细胞在体外形成的肿瘤球体提供了这些细胞在体内启动肿瘤能力的指示。此外，补充这些细胞以铁促进了球体的形成。这些实验使作者得出结论，铁使得年轻的AT2干细胞能够形成肿瘤，而铁不足抑制了老年AT2细胞的干细胞性——支撑它们产生癌症倾向的自我更新和分化能力。
老年和年轻 AT2细胞中可用铁的差异促使庄及其合作者调查这些细胞对一种依赖铁的细胞死亡形式，称为铁死亡的易感性。这种类型的细胞死亡是由氧化膜脂质的无限制积累引起的，可能作为细胞中发现的反应性铁（红氧活性铁）的一个后果7。实际上，作者发现老年AT2细胞对铁死亡具有抵抗力，而年轻AT2细胞则容易受到攻击。进一步调查显示，在老年细胞中，控制基因表达的基因组中称为增强子和启动子的特殊区域有低水平的DNA修饰，称为甲基化。这些调控区域的DNA甲基化抑制基因表达，而低水平（称为低甲基化）是老化的另一个标志。
这一发现为老年 AT2细胞中Nupr1和Lcn2的高表达提供了机制上的理由。在年轻AT2细胞中，药理学抑制或基因抑制介导DNA甲基化的酶——DNA甲基转移酶，导致了类似老年AT2细胞的基因表达模式。
分化的乳腺癌细胞可以恢复到类似干细胞的状态，促进癌症扩散并使药物耐受 8。铁通过影响称为组蛋白的DNA结合蛋白的甲基化来调节这种细胞状态转变，而这些细胞中发现的高水平铁不可避免地赋予了它们对铁死亡的易感性9,10。在肺癌的背景下，确定铁如何使年轻AT2细胞维持干细胞性将很有趣。此外，老化期间特定基因组DNA位点的低甲基化的原因仍然需要完全理解。
然而，这项研究指出了临床管理癌症和再生医学的治疗途径。例如，这些发现表明，在年轻人而不是老年人中发展出癌症时，诱导铁死亡可能更有效。沿着这条线，在再生医学的背景下抑制铁死亡预计在年轻人中比在老年人中更有效。这项工作还提出了一个问题，即是否可以操纵铁的可用性以减少癌症风险或促进长寿。最后，确定其他组织中癌症干细胞是否发生铁水平改变将会很有趣。
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